Janus AuNR-Pt 纳米级马达用于增强深部肿瘤的 NIR-II 光声成像和Pt2+ 离子相关的化疗

研究摘要

纳米马达具有主动的运动能力，因而在深部组织成像和体内药物递送方面具有巨大的潜力。粒径小于 100 nm 的纳米马达应用于体内影像和治疗是该领域创新核心之一。在此，过氧化氢 (H2O2) 驱动的纳米级 Janus 金纳米棒-铂(JAuNR-Pt) 纳米马达用于增强NIR-II在肿瘤深部组织的区域光声（PA）成像和肿瘤治疗的有效性。JAuNR-Pt 纳米马达在金纳米棒的一端沉积铂 Pt壳，其覆盖率包括10%、25%、50%、75%和100%。其中，铂壳覆盖率为 50% 的 JAuNR-Pt 纳米马达表现出最高的扩散系数（De），并可以在过氧化氢存在的情况下快速移动。JAuNR-Pt 纳米马达的自推进增强细胞摄取，加速溶酶体逃逸，促进持续释放。细胞毒性Pt2+离子进入细胞核，导致 DNA 损伤和细胞凋亡。JAuNR-Pt 纳米马达呈现出在肿瘤中的深层渗透和蓄积以及较高的肿瘤治疗效果。因此，这项研究结果表现出明显的肿瘤成像和抗肿瘤作用，为疾病的准确诊断和治疗提供了有效的策略。

图 1. JAuNR-Pt 纳米马达制备及其在深部肿瘤组织 NIR-II 光声成像和抗肿瘤作用的示意图。(a) JAuNR-Pt纳米马达的合成路线示意图。它由部分沉积在 AuNR一端的 Pt 纳米壳制成。AuNRs和Pt纳米壳之间的直接接触，当 H2O2 的存在，电子从 Pt 转移到AuNR，导致通过自电泳向Pt侧快速自运动。(b) 用于体内 NIR-II光声成像和癌症治疗的 JAuNR-Pt 纳米马达。H2O2 驱动的 JAuNR-Pt 纳米马达触发双重行为：增强细胞摄取和加速溶酶体逃逸（通过自运动），同时产生大量 Pt2+ 离子（作为 Pt2+离子库）以产生较高的细胞毒性。NIR-II 光声成像用于追踪体内纳米马达运动，为深部肿瘤提供丰富的信息，从而实现深部肿瘤的成像和治疗。

目前，化学疗法仍然是临床癌症治疗中最常用的方法之一。化学疗法通常通过口服或静脉给药作用于全身，在抑制癌细胞扩散和预防肿瘤复发方面具有许多优势。顺铂是化疗中应用最广泛的药物，但其临床应用受到耐药性和副作用的严重限制。铂 (Pt) 纳米材料/纳米簇基于铂离子 (Pt2+) 释放机制，具有杀死癌细胞和避免铂耐药性的能力。Pt 在肿瘤微环境中很容易被氧化成 Pt2+ 离子。Pt2+ 离子更容易进入细胞核与 DNA 结合，导致不可逆的 DNA 损伤和细胞凋亡。Pt 纳米材料作为抗肿瘤药物具有以下优点：（1 ) 与小分子药物相比，它们可以有效绕过癌细胞中的外排途径；(2) Pt 纳米材料的表面很容易被硫醇-聚乙二醇硫醇 (HS-PEG) 等分子修饰，从而提高其生物相容性并增加它们在肿瘤中的富集；(3) 比表面积大、表面原子多的 Pt 纳米材料容易被氧化，从而释放 Pt2+ 离子，有效杀伤细胞。 目前，限制 Pt 纳米材料在体内处理的一个问题是它们仅依赖于被动体内转运，导致药物吸收率低，肿瘤深部富集困难。另一个问题是，一旦递送至 DNA 或 DNA-Pt 加络合物结合的 Pt2+ 离子量不足以诱导细胞死亡，Pt 可能出现耐药性，基于纳米载体的药物递送系统可以提高Pt2+载药量，Pt 可能出现耐药性因此被克服，以提高化疗的疗效并降低全身毒性。主动移动的微/纳米马达与细胞表现出更强的相互作用，在增强细胞摄取方面显示出巨大的潜力。虽然有报道称具有自主运动能力的马达可以促进其在组织中的渗透，但这种主动运动能否有效增强其在体内深部肿瘤中的积累并实现有效的铂类化疗尚未见报道。

在此，研究人员开发了一种纳米过氧化氢（H2O2）驱动的Janus金纳米棒-铂（JAuNR-Pt）纳米电机，不仅可以主动移动到肿瘤的深层组织，而且可以在肿瘤微环境中持续释放Pt2+离子，从而实现有效的肿瘤治疗。纳米马达由沉积在 AuNR 一端的 Pt 纳米壳构成，它表现出强烈的 NIR-II PA 成像信号（图 1）。在 JAuNR-Pt 纳米马达中，AuNR 和 Pt 纳米壳之间的直接接触使得在 H2O2 存在下电子从 Pt 纳米壳转移到 AuNR，从而表现出快速的自主运动。JAuNR-Pt 纳米马达的自运动行为可以增强细胞摄取并加速溶酶体逃逸，使其在细胞核周围更加富集。同时可作为Pt2+离子库，将大量Pt2+离子长期输送至细胞核，诱导不可逆的DNA损伤，克服Pt耐药性。肿瘤的NIR-II PA成像反映JAuNR-Pt纳米马达在体内增强了对肿瘤组织的穿透作用，表现出优异的肿瘤治疗效果。我们提出了一种有效的策略，即利用具有自主推进能力的纳米级纳米马达，通过基于 Pt 的化学疗法来改善组织穿透和持久治疗。

不足以诱导细胞死亡，就有可能出现Pt耐药性，因此开发了各种基于纳米载体的药物递送系统以增强治疗效果。