牛磺酸（Taurine）为预防和治疗肥胖提供了新的思路
脂肪组织分为三种类型，其中白色脂肪负责储存能量，棕色和米色脂肪可以将营养物质代谢产生的能量以热能的形式释放，用于维持体温。诱导棕色脂肪和米色脂肪的激活，可以增加机体能量消耗，是抵抗肥胖的有效策略。
在寒冷条件下，机体激活脂肪组织的脂肪分解（脂解）过程，分解甘油三酯产生甘油和游离脂肪酸，为整个适应性产热过程提供能量代谢的底物。一些游离脂肪酸还能作为配体，激活PPARα等核受体的功能，进而促进产热相关基因、脂肪酸氧化基因的表达，激活米色脂肪和棕色脂肪功能。ATGL（由Pnpla2编码）是催化甘油三酯分解第一步反应的限速酶。脂肪组织特异性敲除ATGL的小鼠更容易发生肥胖，寒冷耐受能力严重受损，同时伴随棕色脂肪的白色样改变。
HSL（由Lipe编码）负责催化甘油三酯分解的第二步反应。增加小鼠脂肪组织HSL的活性抑制了高脂饮食诱导的肥胖、胰岛素抵抗以及肝脏脂肪变性。这说明脂肪组织脂解在调控机体适应性产热、能量代谢及影响肥胖发生发展中发挥重要作用。转录因子PPARγ可以促进ATGL和HSL的表达从而促进脂解，然而其具体调控机制尚未完全阐明。
2022年10月17日，复旦大学汤其群团队和上海体育学院郭亮团队在 Nature Metabolism 期刊合作发表了题为：Cdo1 promotes PPARγ-mediated adipose tissue lipolysis in male mice 的研究论文。
该研究发现，脂肪组织Cdo1受到寒冷诱导上调，能够通过PPARγ/Med24/lipolysis信号通路，转录激活脂解基因ATGL和HSL的表达，从而增加小鼠脂肪组织脂解、寒冷耐受能力和能量消耗，进一步抵抗小鼠肥胖及代谢紊乱。
研究团队为了深入研究米色/棕色脂肪激活的分子机制，分离了4℃冷暴露24小时和室温饲养小鼠的皮下脂肪组织以及分化成熟的棕色脂肪细胞（分化第6天）和前棕色脂肪细胞（-2天），进行RNA-seq检测。从中筛选鉴定出候选效应分子半胱氨酸双加氧酶1（Cysteine Dioxygenase 1，Cdo1）。
与室温组小鼠/前棕色脂肪细胞组相比，小鼠冷暴露24小时皮下脂肪组织/成熟棕色脂肪细胞中Cdo1表达显著增加。进一步的研究还发现，Cdo1主要在脂肪组织的成熟脂肪细胞中表达；饥饿同样能够促进脂肪组织Cdo1表达的上调；高脂肪饮食（HFD）诱导小鼠肥胖后则导致脂肪组织Cdo1表达的下降。
前人研究表明，Cdo1在小鼠脂肪组织、肝脏等器官存在较高水平的表达。Cdo1的全身性敲除小鼠出生后出现一定比例的死亡，存活下来的小鼠会表现为发育不良、骨骼弯曲、生长迟缓，这说明Cdo1对于机体的生长发育及正常生命活动十分重要。在3T3-L1脂肪细胞中，转录因子PPARγ和C/EBPα可以结合到Cdo1启动子上。这一研究提示Cdo1在脂肪组织中可能发挥着重要的功能。
Cdo1是生物体自身合成牛磺酸的关键酶。研究团队前期采用药理学手段，腹腔注射Cdo1代谢终末产物牛磺酸，发现牛磺酸可以促进小鼠脂肪组织棕色化进而抵抗肥胖，该研究工作于2019年发表在 Journal of Biological Chemistry 杂志。然而在生理条件下，Cdo1在脂肪组织发挥的具体作用及其分子机制有待深入研究。
在这项研究中，研究人员采用雄性的脂肪组织特异性敲除 Cdo1小鼠（Cdo1AKO）以及脂肪组织特异性Cdo1转基因（Cdo1TG）小鼠，对上述问题进行了深入的研究。
Cdo1催化的氨基酸代谢路径
研究人员发现，Cdo1AKO小鼠能量消耗降低，对寒冷刺激不耐受，脂肪组织脂解能力显著降低，棕色脂肪组织游离脂肪酸含量下降，更容易发生高脂饲料诱导的肥胖及肥胖相关的代谢紊乱（胰岛素抵抗、血脂异常、脂肪肝等）。RNA-seq显示，Cdo1AKO小鼠皮下脂肪组织脂解信号通路相关基因下调最为明显。然而Cdo1AKO小鼠脂肪组织牛磺酸没有明显变化，这可能是由于机体代偿性从血液循环中摄取更多的牛磺酸所致。
研究团队发现Cdo1在成熟脂肪细胞核存在定位，并且Forskolin、CL316,243介导的肾上素能信号通路能够促进Cdo1的核定位。进一步研究发现Cdo1能够通过和PPARγ及Med24相互作用，促进Med24招募到脂解基因ATGL和HSL的启动子上，从而转录激活上述脂解基因的表达。Med24是Mediator Complex核心亚基之一。Mediator Complex可以促进转录前起始复合物（Preinitiation complex，PIC）的形成进而促进基因的转录。
有趣的是，Cdo1酶活性缺失的突变体（Y157F）能够和野生型Cdo1一样促进Med24招募到脂解基因的启动子上并转录激活脂解基因。因此Cdo1调控脂解基因表达的功能可能不依赖于其氨基酸代谢酶的活性。此外， Cdo1TG促进雄性小鼠脂肪组织脂解，增加能量消耗及寒冷耐受能力，并抵抗高脂饲料诱导的肥胖及胰岛素抵抗等相关代谢紊乱。
该研究揭示了脂肪组织Cdo1在适应性产热及维持能量代谢稳态中的重要作用，发现了Cdo1/PPARγ/Med24/Lipolysis的转录调节新路径，阐明了氨基酸代谢酶Cdo1调控脂肪代谢的新功能和新机制，为预防和治疗肥胖提供了新的思路和潜在干预靶点。
Cdo1调控脂解的模式图
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